2023年世界衛生組織發布的最新統計數據顯示，肺癌發病人數位居全球第二，為220萬;死亡人數位居全球第一，為179萬1。肺癌主要分為兩種類型：小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中小細胞肺癌約占肺癌的15%。吸煙是導致小細胞肺癌的主要原因之一，香煙煙霧中含有多種有機和無機致癌物質2。

　　小細胞肺癌的治療現狀和困境

　　化療是小細胞肺癌的主要治療方法。化療之外具體的治療方式，取決于是局限期小細胞肺癌還是廣泛期小細胞肺癌。對于局限期小細胞肺癌，化療通常與胸部放射治療相結合。對于廣泛期小細胞肺癌，化療通常與免疫治療相結合3。

　　小細胞肺癌一線標準治療方案的地位在過去30年沒有被撼動過，但是患者在接受標準治療后的生存率，仍然有待提高。隨著靶向治療如火如荼的發展，許多學者為此探究了小細胞肺癌患者中能夠指導治療的標志物和靶向藥物?。

　　安羅替尼四藥聯合方案，突破困境，迎來長生存期

　　自首次證實免疫治療聯合化療可有效延長廣泛期小細胞肺癌患者生存期以來，各項研究顯示聯合治療中位總生存期(OS)一般在12-16個月之間，中位無進展生存期(PFS)在5-6個月之間，客觀緩解率(ORR)在60%-70%之間。

　　2023年10月在新加坡舉行的2023年世界肺癌大會(WCLC 2023)發布的一項研究數據顯示?：安羅替尼+貝莫蘇拜單抗+依托泊苷+卡鉑的四藥聯合組治療廣泛期小細胞肺癌的中位總生存期達19.32個月!

　　該研究是一項III期臨床研究，旨在探討安羅替尼+貝莫蘇拜單抗+依托泊苷+卡鉑一線治療廣泛期小細胞肺癌的療效和安全性，以1:1:1隨機分為三組，分別接受貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑后采用貝莫蘇拜單抗+安羅替尼維持、安慰劑+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑后采用安慰劑+安羅替尼維持、安慰劑+依托泊苷+卡鉑后采用安慰劑維持。

　　結果顯示，四藥方案組的中位OS顯著長于對照組，分別為19.32個月 vs 11.89個月(HR=0.61.P=0.0002)，遠高于既往研究;獨立評審委員會(IRC)評估的中位PFS分別為6.93個月vs 4.21個月(HR=0.32.p<0.0001)。此外，四藥聯合組三級及以上治療相關性不良事件(TRAEs)發生率為93.1%(vs 87.0%)，任意級別免疫治療相關不良反應(irAEs)發生率為 42.7%(vs 19.1%)，整體安全可耐受。

　　安羅替尼四藥聯合方案的研究數據遠高于廣泛期小細胞肺癌既往研究展示的生存數據，有望成為廣泛期小細胞肺癌患者一線治療新選擇。那么，安羅替尼作為多靶點抗血管生成藥物，在小細胞肺癌患者中是如何發揮作用的呢?

　　抑制腫瘤血管新生，促進血管正常化，增加抗腫瘤藥物輸送

　　腫瘤細胞在生長的過程中，會形成新生血管，來為接下來更瘋狂的生長提供足夠的營養和氧氣。在此期間，腫瘤血管的結構是比較混亂的，化療藥物往往沒有辦法有效且持續的分布于腫瘤內部，對腫瘤細胞進行有效的殺傷。

　　安羅替尼具有“血管基質重編程“的作用，抑制腫瘤血管新生，同時促進血管正常化，增加其他抗腫瘤藥物遞送至腫瘤組織，是聯合化療、免疫檢查點抑制劑協同增效的機制之一。

安羅替尼增加腫瘤組織中化療藥物分布(上圖vs.下圖)

　　抑制腫瘤細胞增殖和遷移，調節腫瘤代謝

　　腫瘤細胞具有過度增殖的特點，也具有異常的遷移能力，可以像蒲公英一樣到處散播到身體其他地方，然后在散播到的地方開始恣意生長繁殖。腫瘤微環境中易出現缺氧，導致線粒體損傷，促進ROS生成、促進HIF-1α(轉錄因子)表達，并調控腫瘤發展和微環境。

　　安羅替尼可直接抑制腫瘤細胞增殖和遷移，也可間接地通過抑制腫瘤淋巴管生成進而抑制遠處轉移，同時改善腫瘤缺氧狀態。

安羅替尼抑制腫瘤遷移?;安羅替尼抑制腫瘤遠處轉移?

　　調節免疫細胞構成和細胞因子水平，增強抗腫瘤免疫應答

　　腫瘤細胞開始在身體內恣意生長的時候，身體會發起抵抗，發動免疫細胞去殺傷腫瘤細胞。但是腫瘤細胞非常狡猾，它們會改造周邊，為自己創造一個適合快速生長的免疫微環境，同時將可以殺傷他們的免疫細胞隔絕在外。這樣一來自己便可以生長增殖的更加肆無忌憚。

　　安羅替尼可以打破腫瘤細胞為自己構建的生長樂園，增強免疫細胞浸潤，調節腫瘤組織免疫細胞構成，調節細胞因子水平，進而增強抗腫瘤免疫應答。此外，聯合免疫檢查點抑制劑具有協同增效的作用。

安羅替尼下調PD-L1表達，破壞腫瘤細胞樂園;安羅替尼增加CD8+免疫細胞數量?

　　總結

　　肺癌死亡人數位居全球第一，小細胞肺癌發病率約占肺癌的15%。隨著靶向治療如火如荼的發展，臨床探索了這一療法在小細胞肺癌患者中的應用。

　　安羅替尼作為抗血管生成靶向藥物，可以抑制腫瘤血管生長，并促進血管正常化，增加抗腫瘤藥物在腫瘤組織分布。同時，安羅替尼能夠直接抑制腫瘤生長和轉移;此外，安羅替尼還可以增強免疫細胞浸潤，調節腫瘤微環境中免疫細胞構成和細胞因子水平，聯合免疫治療能夠協同增效。相信在上述多種作用機制下，安羅替尼在未來能夠為小細胞肺癌患者帶來更多生存希望!